¿Cómo es el proceso del análisis del genoma humano?

El ejemplo más cercano de lo rápido que avanza la tecnología es analizando las actualizaciones de nuestros teléfonos móviles. Lo normal, hoy en día, es que cada seis meses salga un modelo mejor que el anterior (y más caro). ¿Es positivo o negativo? sin duda, negativo para nuestros bolsillos pero positivo para el avance de la sociedad.

Esto simplemente es una vaga reflexión, muy superficial, comparado con el desarrollo que ha tenido la tecnología en otros aspectos, como los relacionados con la investigación médica, que han hecho surgir un concepto nuevo pero muy potente: la bioinformática. Y es que estamos hablando de una herramienta fundamental para que el Big Data pueda ser utilizado para conocer las causas de enfermedades genéticas, como el cáncer,  las cegueras o las sorderas hereditarias, con el objetivo de poder ofrecer tratamientos personalizados y tan efectivos que se logre, en un futuro, curar o cronificar este tipo de enfermedades.

El primer análisis completo del genoma humano finalizó en 2001, costó casi 3.000 millones de dólares y se tardó unos 13 años en su secuenciación completa. Quince años después, se puede secuenciar el genoma de una persona por 1.000 euros y en una semana. Aunque hasta ese momento era posible analizar pequeñas partes del ADN y descubrir las causas de unas pocas enfermedades, gracias a este hito se puede estudiar la información completa contenida en el ADN (lo que se conoce como genoma) de una manera mucho más rápida, lo que permite avanzar enormemente en el descubrimiento de las causas de las patologías y en su diagnóstico clínico.

Ante esta realidad nos surgen muchas preguntas como, por ejemplo, si yo puedo hacerme un estudio para saber las enfermedades que voy a tener en un futuro, quién realiza este tipo de análisis o cómo es el protocolo para llevarlo a cabo, desde que se obtiene la muestra hasta que se genera el informe de resultados. Gonzalo Ordoñez, CEO de DREAMgenics, compañía especializada en el análisis e interpretación de datos genómicos a través de la bioinformática, nos ha contado los pasos a seguir para la realización de un análisis genómico, desde que el paciente va al médico hasta que este firma los informes de los resultados y se los comunica al interesado. Este es un proceso complejo en el que la bioinformática tiene un papel fundamental y en el que intervienen muchos profesionales.

Primer paso: el análisis genómico no se recomienda para todo el mundo

Todos hemos leído en la prensa cómo algunos famosos se hacían análisis del ADN para saber si iban a padecer cáncer y actuar antes que la enfermedad. En realidad, no es puro capricho. Las leyes españolas solo permiten este tipo de estudio en dos situaciones y siempre bajo suscripción médica:

1 – Que el paciente esté padeciendo una enfermedad genética y/o hereditaria.

2 – Que el individuo no tenga ninguna enfermedad pero sus padres o hermanos sí, y quiera saber si es o no portador.

Es decir, que una persona sana y sin antecedentes directos de enfermedad no podría hacerse el análisis de su genoma (ni pagando). Estas limitaciones tienen mucho sentido, según Gonzalo Ordóñez, «en cualquier genoma siempre encontramos mutaciones que pudieran estar relacionadas con la predisposición a sufrir alguna dolencia genética, pero solo se informan de aquellas que tengan relación con la enfermedad concreta que estemos estudiando. A veces, los resultados pueden asustar más que ayudar, es decir, nosotros podemos ver que el paciente tiene una mutación en un gen que lo predispone a sufrir una enfermedad, pero en un porcentaje muy bajo y nadie tiene por qué vivir con esa amenaza toda la vida«.

Dicho esto, es el médico quien tiene que autorizar y valorar que su paciente sea apto para un análisis genómico. «Hay síntomas claros o aspectos muy característicos que te llevan a sospechar de la enfermedad de la que se trata. Para confirmarlo y saber qué región del genoma está afectada, el bioinformático, a través de programas informático, tendrá que secuenciar un gen, varios o incluso el genoma completo», indicó Ordoñez

Segundo paso: las muestras

Para que empresas como DREAMgenics logren llegar a la causa exacta de una enfermedad genética como el cáncer, solo necesitan una muestra de sangre o saliva del paciente.

Parece increíble y sencillo, pero no lo es, teniendo en cuenta que las enfermedades genéticas «son muchísimas y de muy variado espectro«, empezando por distinguir entre lo que es genético y lo que es hereditario. No todas las enfermedades que se originan por cambios en los genes son transmitidas a la descendencia en forma de herencia genética. Además, muchas enfermedades genéticas son modificadas por el ambiente y el estilo de vida de la persona como es el caso por ejemplo de diabetes, Alzheimer y del 95% de los cánceres.

Esta distinción marcará el ritmo que llevará el trabajo bioinformático. Mientras que lo hereditario es más fácil de analizar y hallar los problemas, en los casos donde influye el ambiente, el proceso se complica.

Tercer paso: procesamiento del ADN

Cuando la muestra llega al laboratorio ya hay ciertas sospechas de si habrá que analizar un solo gen o la mutación pueda ocurrir en muchos genes diferentes. En el segundo caso, “cuando es probable que la enfermedad sea multigénica, hacemos lo que denominamos un panel de genes con el que secuenciamos de unos pocos a cientos de ellos«. En el primer caso, el proceso se simplifica y abarata: «por 50 o 100 euros sabemos qué ha pasado».

Equipo de DREAMgenics en Asturias.

¿Cómo se hace un panel de genes?

• Mediante técnicas de laboratorio se extrae el ADN de la muestra de sangre o saliva.
• El ADN se fragmenta en trozos de unos pocos cientos de nucleótidos y se analizan en unas máquinas llamadas secuenciadores.
• La máquina extrae la información química del ADN, traducido en letras: A, C, G y T (las cuatro subunidades o bases que forman el ADN).
• El resultado es un archivo de texto enorme (hasta 100 o 200 gbytes) formado por diferentes combinaciones de estas letras.
• Con estos archivos ser se reconstruye el genoma del paciente en potentes computadores gracias a la bioinformática.

Según Ordoñez, en ocasiones no se tiene nada claro dónde está el problema y hay que hacer un cuarto paso.

Cuarto paso: la secuenciación del genoma completo

El genoma humano tiene hasta 3.000 millones de nucleótidos (nexos químicos en los sistemas celulares) y más de 20.000 genes y es el proceso más largo y costoso de todo el proceso, por razones obvias. Aquí es cuando más se necesita la bioinformática, porque esta disciplina no es la simple aplicación de la informática a la biología, sino que es todo un conjunto de procesos informáticos capaces de analizar miles de millones de combinaciones de letras.

«La dificultad de tener tantísimas unidades y reconstruir este genoma del paciente, que es como rehacer un puzzle de 3.000 millones de piezas, es algo que no se puede hacer con lápiz y papel sino que ha de hacerlo un procesamiento informático potente«.

Además, hay que tener en cuenta que cada producto tecnológico que se utiliza están especializados o dirigidos para un tipo de enfermedad. «Nosotros tenemos productos comerciales para cáncer, tanto somático como hereditario, para sordera y ceguera hereditarias. A nivel de investigación básica podemos hacer todo un catálogo de tecnologías genómicas diferentes adaptándonos a la casuística del investigador y a lo que quiera hacer con la información obtenida».

Quinto paso: comparar con un ADN de referencia

Una vez que el sistema informático ha reconstruido el «puzzle» del paciente (ya sea de un panel o del genoma entero) viene otro proceso complejo: comparar este genoma del paciente con uno denominado «de referencia». «Se trata de un genoma que no es de ningún individuo pero que pretende representarlos a todos. En él trabajan muchos científicos, hay muchas versiones y se van incorporando continuamente información y variabilidad genómica presente en la población».

En una primera comparación, de las 3.000 millones de unidades que forman el ADN, se filtran los millones de variantes que son diferentes entre el individuo y la secuencia de referencia. Además, «los programas que desarrollamos buscan en bases de datos de genomas normales de todo el mundo, descubriendo si aparecen las mismas variantes de nuestro paciente y con qué frecuencia». Este trabajo es minucioso porque el ADN de los individuos varía según su origen y esto no quiere decir que estas diferencias sean patológicas sino habituales. «Así que desechamos los cambios habituales o polimorfismos y nos quedamos con unos miles de cambios».

Esta cifra aún es inabarcable para un trabajo manual, por lo que el servidor de procesamiento acude a otras bases de datos. «Se trata de bases de datos de enfermedades o mutaciones del ADN, relacionadas con una enfermedad a distintos niveles». Esta valiosísima información se nutre de la investigación o de la bibliografía, tan importante es que, a la hora de establecer un diagnóstico, este debe basarse siempre en «enfermedades descritas y que sepamos cuál es la causa molecular porque esté publicada tras una investigación».

Sexto paso: el encuentro de la anomalía

Los pasos anteriores tienen como fin encontrar en esas bases de datos alguna anomalía que ya se haya descubierto antes y que coincida con la del paciente. «Ya tenemos un candidato claro a ser la causa de la enfermedad».

Lo siguiente sería realizar un informe donde también se anote la variante, en qué base de datos se ha encontrado (poblacionales, de mutaciones patogénicas…), la región del genoma donde se encuentra, a qué gen afecta, qué cambio provoca en la función del gen o en la estructura de la proteína generada, etc.

El informe redactado por un profesional extrae la información relevante para la enfermedad o para el individuo, en función de lo que estuviera buscando. «No es lo mismo buscar la causa de un cáncer que puede ser tratado que una enfermedad hereditaria que necesita un asesoramiento genético». Finalmente, se remite la información al médico que pidió el análisis, que es quien firma el informe y quien transmite lo que se ha descubierto al paciente.

Objetivos del análisis del ADN

Se podrían decir muchas y muy variadas ventajas del análisis genómico que realizan compañías como la asturiana DREAMgenics, pero nos quedamos con una: cronificar el cáncer utilizando nuevos y certeros fármacos. Y el motivo es muy sencillo:

«Cuando se sabe la causa molecular se puede relacionar a medicamentos que inhiban o bloqueen específicamente las células que portan esa anomalía en el ADN, que pueden ser mucho más efectivos que tratamientos convencionales, que afectaría a todas las células. Es decir, se puede diseñar una estrategia de tratamiento de precisión que dé en la diana exacta. Los efectos secundarios serán menores y la tasa de éxito, mayor».

Pero para lograr esto hacen falta dos cosas, fundamentalmente: más investigación y más financiación para los análisis. Actualmente, la seguridad social española solo paga ciertas pruebas genéticas, como en el caso de algunas para el diagnóstico del cáncer de mama hereditario, el resto de análisis han de pagarlos los pacientes. Aun así, Ordóñez se mantiene optimista: «Vemos que cada vez hay más información e individuos secuenciados, tanto enfermos como sanos, por lo que el análisis que podemos hacer ahora es más profundo y extenso del que podíamos hacer unos pocos años atrás, donde solo había unos pocos genomas secuenciados, ahora hay millones… con lo que se facilita tanto el análisis bioinformático como la búsqueda de la causa molecular de la enfermedad estudiada”.